Od modelu zwierzęcego do człowieka: dlaczego większość wyników…

Niemal każdy peptyd w tej kategorii opisuje się sformułowaniem „badania pokazują”. Niemal za każdym razem chodzi o badania na zwierzętach. Ten artykuł jest o tym, co gubi się w kroku stamtąd do człowieka i jak czytać wyniki przedkliniczne z właściwymi oczekiwaniami.

Skala problemu

W rozwoju leków przyjmuje się, że zdecydowana większość substancji wyglądających obiecująco przedklinicznie zawodzi w badaniach klinicznych. W niektórych obszarach terapeutycznych odsetek tych, które przechodzą całą drogę, mieści się w niskich jednocyfrowych procentach.

To nie jest niedbalstwo. To normalny rozkład wyników w tej dziedzinie i warto mieć go za punkt wyjścia, czytając, że coś „wykazano w badaniach”.

Cztery powody, dla których wyniki się nie bronią

1. Model odpowiada na inne pytanie

Model zwierzęcy to uproszczenie wybrane po to, by dało się nim operować, a nie po to, by wiernie odzwierciedlało rzeczywistość. Doświadczalnie przecięte ścięgno u zdrowego młodego szczura goi się w zupełnie innych warunkach niż zwyrodnieniowe uszkodzenie ścięgna u człowieka w średnim wieku — inne ukrwienie, inny profil zapalny, inne obciążenie, inny horyzont czasowy.

Model może być wykonany całkowicie poprawnie i mimo to odpowiadać na pytanie, które nas nie interesuje.

2. Skalowanie dawki nie jest proporcjonalne

Częstym błędem jest przeliczanie dawki z mg na kilogram u gryzonia na mg na kilogram u człowieka wprost. Niemal zawsze daje to zły wynik.

Metabolizm skaluje się bliżej z powierzchnią ciała niż z masą — skalowanie allometryczne — co oznacza, że mysz przetwarza substancje kilkukrotnie szybciej na kilogram niż człowiek. Dawka wyglądająca umiarkowanie w badaniu na gryzoniach może odpowiadać u człowieka czemuś zupełnie innemu, w jedną albo w drugą stronę.

3. Błąd publikacyjny

Badania wykazujące efekt publikuje się częściej niż te, które go nie wykazują. Dla cząsteczki z niewielką liczbą publikacji ogółem może to oznaczać, że piśmiennictwo daje obraz systematycznie zbyt optymistyczny — nie dlatego, że ktoś oszukiwał, lecz dlatego, że negatywnych prób nigdy nie spisano.

Jest to szczególnie istotne w dziedzinie peptydów, gdzie wiele publikacji pochodzi od niewielkiej liczby zespołów.

4. Zależna replikacja

To, że wynik powtórzono dziesięć razy, znaczy niewiele, jeśli wszystkie dziesięć razy pochodzi z tego samego laboratorium, przy tej samej metodzie i tym samym źródle materiału. Błędy systematyczne replikują się doskonale.

Niezależna replikacja — inny zespół, inna metoda, inny materiał — jest tym, co faktycznie wzmacnia ustalenie. I to właśnie jej najczęściej brakuje przy cząsteczkach z tej kategorii. Zobacz na przykład dyskusję o epitalonie, gdzie w zasadzie cały materiał dowodowy pochodzi z jednego środowiska.

Jak czytać deklarowany efekt

Pięć pytań, które porządkują większość przypadków:

Jaki gatunek? Hodowla komórkowa, gryzoń i człowiek to trzy zupełnie różne poziomy dowodów.
Kto replikował? Ten sam zespół czy niezależny?
Jaki był punkt końcowy? Marker zastępczy — hormon, wzorzec ekspresji — czy coś, co faktycznie ma znaczenie?
Jak duży był efekt? Istotny statystycznie to nie to samo co znacząco duży. Dotyczy to również dopuszczonych leków, co pokazuje przykład bremelanotydu.
Czy były ramiona kontrolne dla każdego składnika? Rozstrzygające dla każdej mieszanki — zobacz dyskusję o BPC-157 i TB-500.

Dlaczego to piszemy

Katalog odczynników badawczych, który tylko wylicza mechanizmy, czyta się jak katalog twierdzeń. Dlatego na każdej stronie produktu mamy sekcję o tym, jak mocny jest materiał dowodowy — także tam, gdzie odpowiedź brzmi „słabszy niż reputacja”. To właśnie ta informacja jest faktycznie użyteczna dla kogoś, kto planuje doświadczenie.

Podsumowanie

Wyniki przedkliniczne są powodem, by coś zbadać dalej, a nie wnioskiem. Kto czyta „badania pokazują”, powinien zawsze zadać pytanie następne: jakie badania, na czym, czyje i czy mierzyły właściwą rzecz?

Przeczytaj też o tym, jak czytać certyfikat analizy oraz o tym, jak weryfikujemy partię.