5-Amino-1MQ i NNMT: podnieść NAD+ przez ograniczenie strat

Są dwa sposoby na napełnienie cieknącego naczynia: dolewać więcej albo uszczelnić nieszczelność. Dziedzina NAD+ zajmowała się niemal wyłącznie tym pierwszym. 5-Amino-1MQ to próba tego drugiego.

Co robi NNMT

N-metylotransferaza nikotynamidowa, NNMT, przenosi grupę metylową na nikotynamid. Powstaje 1-metylonikotynamid, który zostaje wydalony.

Rozstrzygające jest to, co się nie dzieje: zmetylowany nikotynamid nie może już wejść na szlak ratunkowy i stać się NAD+. NNMT stanowi więc odpływ z produkcji NAD+ — każda zmetylowana cząsteczka nikotynamidu to cząsteczka nieodzyskana.

Enzym ulega silnej ekspresji w tkance tłuszczowej, a ekspresja ta jest podwyższona w otyłości i insulinooporności. Ten związek został powtórzony i stanowi punkt wyjścia całej koncepcji.

Dwa efekty jego zahamowania

Więcej NAD+. Mniejszy odpływ oznacza, że więcej nikotynamidu wraca do obiegu. To inne podejście niż podawanie prekursorów i ma tę zaletę, że działa tam, gdzie leży problem — w tkance o wysokiej ekspresji NNMT — a nie ogólnoustrojowo.

Bilans grup metylowych. NNMT zużywa S-adenozylometioninę, uniwersalny donor grup metylowych komórki. Wysoka aktywność NNMT drenuje więc pulę metylową, co wpływa na wszystko inne, co metylacji wymaga — łącznie z metylacją DNA i histonów. To drugi wątek, co najmniej równie interesujący co wątek NAD+, a omawiany znacznie rzadziej.

Co pokazują dane z gryzoni

Badania nad hamowaniem NNMT w modelach gryzoni opisują zmniejszenie masy tłuszczowej bez zmniejszenia spożycia pokarmu — i to jest część interesująca, ponieważ substancja, która tylko zmniejsza apetyt, nie mówi nic o metabolizmie. Wyniki pochodzą z kilku grup, co jest więcej, niż da się powiedzieć o wielu pozycjach w tej kategorii.

Czego brakuje

Nie ma kontrolowanych badań u ludzi nad 5-Amino-1MQ. Ani małych, ani wstępnych — żadnych.

Dochodzi do tego kwestia selektywności. NNMT nie jest swoisty dla tkanki tłuszczowej: ulega ekspresji także w wątrobie i innych tkankach, gdzie równowaga metylacji pełni funkcje, na które inhibitor by wpływał. To, że cel jest dobrze wybrany, nie oznacza, że jego zahamowanie pozostaje bez efektów ogólnoustrojowych, a metylacja nie jest układem odseparowanym.

Praktyczna różnica: biodostępność doustna

5-Amino-1MQ to mała cząsteczka chinolinowa, a nie peptyd, i w odróżnieniu od większości oferty jest biodostępna doustnie. Metodologicznie to realna zaleta: usuwa podanie pozajelitowe jako zmienną w układzie doświadczalnym i ułatwia kontrolę dawkowania w modelach zwierzęcych.

Jak to się ma do prekursorów NAD+

Obie strategie się nie wykluczają — atakują tę samą równowagę z różnych stron. NAD+ i prekursory takie jak NMN zwiększają podaż; hamowanie NNMT zmniejsza straty.

Czy są addytywne, to pytanie otwarte, wymagające doświadczenia z ramionami kontrolnymi dla obu. Takich badań nie opublikowano.

Podsumowanie

NNMT to dobrze uzasadniony cel z powtórzonymi danymi z gryzoni i mechanizmem spójnym zarówno z obrotem NAD+, jak i z bilansem grup metylowych. Jest to zarazem cząsteczka bez jakichkolwiek danych u ludzi. Ciekawa, wczesna i daleka od rozstrzygnięcia.

Produkty: 5-Amino-1MQ 100 mg, wstrzykiwacz NAD+. Kategoria: Peptydy na odchudzanie i metabolizm tłuszczu.